Le gène MDR1
Source Antagene
Qu'est-ce la sensibilité médicamenteuse MDR1 ?
L’administration de certains médicaments, même à dose normale, conduit à une neurotoxicité chez les chiens présentant une sensibilité médicamenteuse d’origine génétique.
En effet, lorsque le gêne MDR1 (MultiDrug Resistance) est muté, la protéine correspondante (MDR1-PGP), dont la fonction est d’expulser les molécules toxiques hors du système nerveux central, est inactive. Elle ne peut alors pas remplir sa fonction de neuroprotecteur.
L’administration de certains médicaments, même à dose normale, conduit à une neurotoxicité chez les chiens présentant une sensibilité médicamenteuse d’origine génétique.
En effet, lorsque le gêne MDR1 (MultiDrug Resistance) est muté, la protéine correspondante (MDR1-PGP), dont la fonction est d’expulser les molécules toxiques hors du système nerveux central, est inactive. Elle ne peut alors pas remplir sa fonction de neuroprotecteur.
Pour en savoir plus sur le rôle du gène MDR1 chez le chien
La mutation du gène MDR1 associée à la sensibilité médicamenteuse a été découverte en 2001 par l’équipe de Katrina Mealey de l’Université de l’Etat de Washington 1. La mutation du gène MDR1 correspond à une délétion de 4 nucléotides dans l’exon 4 (c.295_298del)2. Le gène MDR1 code une glycoprotéine-P présente notamment au niveau des cellules endothéliales des capillaires du cerveau qui participent à la barrière hémato-encephalique. Cette glycoprotéine-P est un transporteur transmembranaire qui pompe les molécules toxiques dans les tissus nerveux pour les rejeter dans la circulation sanguine. La mutation du gène MDR1 engendre un codon stop : la glycoprotéine-P est tronquée, elle n’est pas fonctionnelle et n’est plus capable de refouler les molécules médicamenteuses en dehors du cerveau. L’accumulation de molécules toxiques dans le cerveau conduit à une intoxication neurologique.
1 Mealey KL, Bentjen SA, Gay JM, Cantor GH (2001) Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics. 2001 Nov;11(8):727-33.
2Mealey KL, Meurs K (2008) Breed distribution of the ABCB1-1Delta (multidrug sensitivity) polymorphism among dogs undergoing ABCB1 genotyping. J Am Vet Med Assoc. 2008 Sep 15;233(6):921-4
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Quelles sont les races concernées ?
Principales races à risque en France :
Racesà risque modéréà risque fort
Colley45%40%
Berger Australien43%11%
Shetland37%10%
Berger Blanc Suisse25%1%
Bobtail7%N.C.
Border Collie3%0,1%
Attention : Les chiens issus de croisements avec les races citées ci-dessus peuvent également présenter un risque de sensibilité médicamenteuse
Autre race à risque : Berger Allemand
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Les principales molécules à risque
Les molécules à proscrire :
Ivermectine, Emodepside, Lopéramide, Moxidectine, Doramectine, Abamectine
Les molécules à utiliser avec précautions/ surveillance/ modulation de dose éventuelle:
Informations complémentaires sur les molécules et médicaments à risque sur le document à télécharger, avec l'autorisation du Dr Christophe Hugnet, extrait de la conférence GEMI/GEUR/GEO d'avril 2016.
Plus d'informations : Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory (VCPL) - Washington State University https://vcpl.vetmed.wsu.edu/problem-drugs
Les signes cliniques
Après l’administration d’un médicament à risque, en fonction de la dose, un chien sensible présente un syndrome neurodépresseur avec les signes cliniques suivants : ataxie, prostration, parésie, hypersalivation, mydriase, amaurose, tremblements, convulsions pouvant conduire au coma ou à la mort par dépression respiratoire.
Le risque d'intoxication
Statut GénétiqueActivité de la protéine MDR1-PGPRisque d'intoxication lié à MDR1
Homozygote normalMDR1 (+/+)100% activeAucun
HétérozygoteMDR1 (+/-)50% activeChien sensible Risque modéré
Homozygote mutéMDR1 (-/-)0% activeChien sensible Risque fort
La gravité de l’intoxication dépend de la molécule, de la dose, de la race et de l’âge du chien
Il est vivement conseillé de prendre autant de précautions avec les chiens hétérozygotes qu’avec les chiens homozygotes mutés.
Sensibilité médicamenteuse MDR1 pourquoi dépister ?
Préconisez un dépistage de la sensibilité médicamenteuse à l’aide d’un test MDR1 pour toutes les races concernées.
Un dépistage préventif
Adaptez votre prescription avec un traitement alternatif, sans danger pour la santé de l’animal.
Indiquez sur le carnet de santé de l’animal son statut génétique vis à vis de la sensibilité médicamenteuse
Informez vos clients sur les risques encourus par leur chien et la conduite à tenir en cas d’intoxication, en particulier pour les chiens évoluant dans un environnement où ces molécules sont utilisées fréquemment (crottin de cheval, seringues)
Confirmez un diagnostic
Un chien présente des symptômes d’intoxication neurologique, vous confirmez le diagnostic avec un test MDR1 et signalez le cas au dispositif de pharmacovigilance vétérinaire.
Conseil à la reproduction
Vous conseillez vos éleveurs de dépister leurs reproducteurs afin d'adapter les accouplements et éviter de faire naître des chiots homozygotes mutés. Pour éviter de dégrader la diversité génétique au sein des races, les chiens hétérozygotes ne doivent pas être exclus de la reproduction